诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

春运归乡路上，这些“黑科技”护您平安******

　　归乡路上，这些“黑科技”护您平安

　　◎实习记者 都 芃

　　脚步匆匆，兔年春节将至，一年一度的春运大幕已经拉开。

　　这个春运，是疫情防控进入新阶段后的第一个春运。在此期间，数以亿计的旅客将借助航空、铁路、公路等多种交通方式踏上归乡之旅。

　　来自交通运输部的数据显示，今年春运客流总量预计约为20.95亿人次，较去年同期增长了近一倍。

　　道路千万条，安全第一条。

　　无论选择何种方式出行，平安始终是所有人的共同愿望。在本次春运中，有多种高科技被应用于安保环节，如毫米波、人脸识别等。它们在保障旅客安全的同时，也大大改善了人们的出行体验，守护着亿万人的回家路。

　　各类防爆装置：

　　利用特殊结构，巧妙化解危险

　　在机场、火车站、地铁站等交通站点的角落里，通常会看到一个圆滚滚的深色球体，这个“胖家伙”是站点应对突发情况的排爆“神器”——防爆球。

　　防爆球通常是旅客最容易识别出的防爆装置，其一般采用球形、封闭式结构。在处置爆炸物时，首先将爆炸物通过机械手臂和排爆杆递送到球体内，然后封闭球体。当爆炸物在球形罐体内爆炸时，由高强度结构钢构成的罐体便能够将爆轰产物封闭在球内，使其不产生更大危害。

　　北京理工艾尔安全科技有限公司防爆装备部部长、高级工程师卞晓兵告诉科技日报记者，防爆球的防爆能力一般在2至3千克TNT(三硝基甲苯)当量。其自身重量通常在1吨以上，因此通常需要配合拖车使用。

　　与防爆球类似的防爆装置还有防爆罐，桶状外形的它其貌不扬，要“低调”许多。

　　与防爆球不同的是，防爆罐通常是上方敞开的非封闭式结构。当爆炸物在其中爆炸时，高强度金属结构构成的罐体底部和壁面会将冲击波向上导出，使爆炸能量从顶部泄出，保护周边人员安全。防爆罐的防爆能力一般为0.5至2千克TNT当量，其自身重量在300千克以上，使用时通常也需拖车配合。

　　除了大当量、大重量的防爆装置，卞晓兵表示，如今防爆装置的一大发展方向为结构轻量化。如当下已经被广泛运用的防爆毯，便通常采用多层复合材料制成，由内外围栏和盖毯组成，能够有效拦截爆炸破片，并引导爆炸能量向顶部泄出，其防爆当量约为一颗手雷，自身重量通常在30千克以内，便于移动。

　　除此之外，卞晓兵介绍，目前最新的轻量化防爆产品还有柔性防爆罐、刚柔复合防爆罐等，能够结合多种不同排爆场景使用。例如，柔性防爆罐内有多孔吸能泡沫和防爆阻燃液体，同时它采用了高性能纤维结构设计。在爆炸时，通过其内部的多孔吸能泡沫和防爆阻燃液体，实现对冲击波能量的高效吸收和转化，再通过高性能纤维结构实现对破片的全部拦截。

　　毫米波人体检查设备：

　　无接触精准检测，为出行提速

　　不超过2分钟，这是深圳宝安国际机场试行无接触安检后旅客通行的速度。

　　2021年9月，深圳宝安国际机场成为首家试行“无接触自助安检”模式的国内机场。采用该安检模式，旅客不用与安检人员接触，只需自主脱下腰带和鞋，进入毫米波人体检查设备，并将随身携带的物品、行李放入CT安检设备，且笔记本电脑、雨伞等物品无需单独取出。检查完成后，如果机器未报警，旅客即可快速通行。正常情况下，整个安检用时不超过2分钟。

　　在无接触安检中，扮演重要角色的是毫米波人体检查设备以及CT安检设备，它们也是近年来安检领域科技创新的最新成果。

　　中南大学自动化学院教授梁步阁告诉科技日报记者，虽然毫米波在安检领域的应用并不多见，但其此前已经在雷达探测、无线通信等领域得到了广泛应用。

　　“比如，现在许多拥有自动驾驶功能的智能汽车，通常就配有毫米波雷达。”梁步阁介绍，毫米波属于电磁波的一种，其波长为1至10毫米，因此被称为毫米波，且毫米波频率非常高，通常在30到300赫兹之间。

　　梁步阁表示，正是由于毫米波波长短、频率高、带宽大，使得其具有较高的分辨率，能够被广泛应用于物体探测。而且毫米波较短的波长使得设备天线的尺寸得以缩小，由此毫米波设备的体积就可以缩小，重量也随之降低。

　　除此之外，梁步阁表示，毫米波设备的生产制造十分便于芯片化，即能够将多种元器件集成在芯片上进行批量生产，进而可快速降低成本。“体积小、重量轻、成本低，这些特点都使得毫米波设备能够走入我们的日常生活。”他补充道。

　　不过，毫米波并非没有缺点，探测距离短就是它的“硬伤”。

　　梁步阁表示，相较于传统雷达数百乃至数千公里的探测范围，民用的毫米波探测设备，其工作距离一般仅为几百米，只能被应用于近距离的目标探测。而人员安检正是毫米波“扬长避短”，发挥本领的绝佳场景之一。

　　同时，与在安检领域被广泛应用的金属探测仪相比，毫米波人体检查设备的精准度更高。

　　“金属探测仪通常是利用金属自身会引起电磁感应或者霍尔效应的原理来探测金属物品，属于无源探测器。而毫米波设备则是通过主动发射毫米波，再分析物品反射回的电磁波来进行探测，属于有源探测器，后者检测更加精准。”梁步阁介绍道。

　　因此，被应用于安检领域的毫米波设备，不仅能够检验金属物品，就连如陶瓷刀、塑料刀等非金属物品也可以检测。

　　同时，梁步阁补充道，虽然精度高，但毫米波设备对人体的影响几乎可以忽略不计。“毫米波产生的辐射属于非电离辐射，并且功率较小，其影响大致相当于手机对人体的影响，因此不需要过多担心。”他说。

　　如果说在安检领域，毫米波人体检查设备还只是“新人”，那么CT安检设备应该算得上是“老人”了。

　　CT安检设备与医院中使用的CT成像仪工作原理基本一致，即利用X射线、γ射线等重射线的强穿透性来实现对物体的内部成像。

　　X射线等重射线的频率不仅远远大于毫米波，也更在可见光之上。“频率越高，单个光子的能量就越大，因此能够穿过物体，进行精准的穿透成像。”同时，梁步阁表示，CT安检设备在工作时通常会分层进行成像，最后层层叠加，形成物体的三维图像。在此基础上，安检员可运用360度旋转判图、切片等功能，更为准确地判断识别层层堆叠、形状复杂的行李物品，提高开包准确率，缩短开检时间。

　　人脸识别系统：

　　可实现人包对应，便于行李提取

　　除了“硬核”的安保设备，得益于多种先进科技手段的应用，为春运出行保驾护航的还有软件系统。

　　此前，国内多家机场宣布在值机、安检等环节中采用智能人脸采集比对技术。旅客可以自助完成人、证合一检验，从而大大加快登机速度。

　　同时，人脸识别系统还可以与安检信息管理系统、旅客随身行李处理系统实现无缝衔接，将采集到的人脸信息、旅客安检信息、旅客行包信息进行绑定，实现人包对应，既方便旅客托运、提取行李，同时也便于对违规物品进行登记、追溯，提高安检准确度，实现快速倒查。

　　此外，在北京大兴国际机场，当工作人员佩戴应用了AR(增强现实)技术的眼镜后，也可以利用其人脸识别功能，识别旅客的登机信息，快速寻找待登机旅客并为旅客提供便捷服务。

　　北京理工大学网络与安全研究所所长闫怀志向科技日报记者介绍，人脸识别作为当下一种常见的生物识别技术，其主要基于人的脸部特征信息来进行身份识别。具体流程包括人脸图像采集、图像检测、信息预处理、人脸特征点提取和人脸匹配/识别等。而无论是固定设备还是移动设备，其所采用的人脸识别技术在原理上都是类似的，最主要的区别在于不同设备所采集的图像质量不同。

　　“比如说取景范围、图像像素、图像格式等，而图像质量的不同则会对图像匹配精确度和准确度造成一定的影响。”闫怀志表示。

　　提及人脸识别，信息安全始终是公众最为关心的问题之一。

　　对此，闫怀志认为，目前人脸识别技术应用广泛，由此必然会带来一定的信息泄露风险。

　　“这种个人信息泄露的风险主要来自于后台数据库以及识别后的信息存储系统。”闫怀志认为，管控人脸识别信息泄露风险，主要应从技术和管理两方面来加强保障。相关企业单位必须按照《网络安全法》《数据安全法》《个人信息保护法》的要求建立健全完善的安全防护体系，并遵从相应的标准规范。在技术层面上，应着重在物理环境、主机系统、应用系统以及业务数据等层面构建纵深防御体系。在管理方面，则应从安全管理制度、安全建设、安全运维等多个角度来强化安全管理。